近日，合肥綜合性國家科學中心大健康研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院在(zai)病毒感染(ran)與神經系(xi)統(tong)自身免疫(yi)性疾病領域取得重(zhong)要進展。該研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)通(tong)(tong)過(guo)免疫(yi)多肽(tai)譜分析(xi)和自身反(fan)應(ying)性CD4+ T細胞功(gong)能鑒定，揭示了(le)愛潑(po)斯坦-巴爾(er)病毒（EBV）感染(ran)與人類(lei)白(bai)細胞抗原HLA-DR15協(xie)同作用，通(tong)(tong)過(guo)呈遞髓鞘自身抗原多肽(tai)并激活自身反(fan)應(ying)性CD4+ T細胞，共(gong)同驅動多發性硬(ying)化癥(zheng)（MS）發生的新(xin)機制。相關(guan)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在(zai)線發表在(zai)《Cell》雜志。

MS是(shi)(shi)一種(zhong)以中樞(shu)神(shen)經系統慢性(xing)(xing)炎癥性(xing)(xing)脫髓鞘(qiao)為特(te)征(zheng)的(de)(de)自(zi)身(shen)(shen)(shen)免(mian)疫病(bing)，其發病(bing)由遺傳易感(gan)(gan)性(xing)(xing)與環境因(yin)素(su)(su)(su)共同(tong)介導(dao)(dao)。在環境因(yin)素(su)(su)(su)中，EBV感(gan)(gan)染(ran)是(shi)(shi)誘發MS最(zui)主要的(de)(de)環境風(feng)險(xian)因(yin)素(su)(su)(su)，全球超過(guo)(guo)(guo)90%的(de)(de)成年人曾(ceng)感(gan)(gan)染(ran)過(guo)(guo)(guo)該(gai)(gai)病(bing)毒，而在MS患(huan)者(zhe)中該(gai)(gai)比例(li)接近100%。EBV感(gan)(gan)染(ran)后(hou)可(ke)(ke)在記(ji)憶(yi)B細(xi)胞(bao)中建(jian)立終身(shen)(shen)(shen)潛伏(fu)，既往(wang)研究表明感(gan)(gan)染(ran)導(dao)(dao)致B細(xi)胞(bao)轉(zhuan)錄譜(pu)的(de)(de)改變可(ke)(ke)能(neng)與MS的(de)(de)誘發有關(guan)，但是(shi)(shi)其具(ju)體(ti)(ti)作(zuo)用機制還(huan)不(bu)清楚。在遺傳因(yin)素(su)(su)(su)中，HLA-DR15單體(ti)(ti)型是(shi)(shi)已知(zhi)最(zui)強的(de)(de)MS遺傳風(feng)險(xian)因(yin)子(zi)，可(ke)(ke)貢獻高達(da)60%的(de)(de)遺傳風(feng)險(xian)。該(gai)(gai)單體(ti)(ti)型編碼(ma)的(de)(de)兩(liang)種(zhong)MHC II類分子(zi)DR2a與DR2b，主要負責向CD4+ T細(xi)胞(bao)呈遞抗(kang)(kang)原多肽，這(zhe)與MS作(zuo)為CD4+ T細(xi)胞(bao)介導(dao)(dao)的(de)(de)自(zi)身(shen)(shen)(shen)免(mian)疫病(bing)本質相契合。2020年的(de)(de)該(gai)(gai)研究團隊曾(ceng)揭示(shi)，EBV抗(kang)(kang)原激(ji)活(huo)的(de)(de)記(ji)憶(yi)性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)可(ke)(ke)通過(guo)(guo)(guo)“分子(zi)模擬”交叉(cha)識(shi)別自(zi)身(shen)(shen)(shen)抗(kang)(kang)原，從(cong)而觸發MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然(ran)而，這(zhe)一發現并不(bu)能(neng)解(jie)釋EBV感(gan)(gan)染(ran)導(dao)(dao)致的(de)(de)記(ji)憶(yi)B細(xi)胞(bao)轉(zhuan)錄譜(pu)的(de)(de)改變與MS發生之間的(de)(de)關(guan)系。

本研(yan)究(jiu)發現，EBV感染不僅重編(bian)程B細胞，也改變了(le)HLA-DR15分子(zi)所(suo)呈(cheng)遞(di)的(de)(de)(de)(de)多肽譜。關鍵(jian)突(tu)破在于：在EBV感染的(de)(de)(de)(de)B細胞中(zhong)，研(yan)究(jiu)者檢(jian)測到重要的(de)(de)(de)(de)MS自(zi)身(shen)(shen)抗原(yuan)(yuan)髓(sui)鞘堿性(xing)蛋(dan)白（MBP）來(lai)源的(de)(de)(de)(de)多肽MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈(cheng)遞(di)，而在正常B細胞中(zhong)則(ze)未檢(jian)出。與此對(dui)應，在HLA-DR15陽(yang)性(xing)MS患者的(de)(de)(de)(de)腦組(zu)織(zhi)(zhi)中(zhong)，也發現了(le)完全相(xiang)同的(de)(de)(de)(de)MBP多肽。功能(neng)實驗表明，從(cong)HLA-DR15陽(yang)性(xing)MS患者外周記憶及(ji)腦脊(ji)液(ye)來(lai)源的(de)(de)(de)(de)CD4+ T細胞，能(neng)對(dui)上述MBP多肽產(chan)生特異性(xing)免(mian)疫應答。更為(wei)重要的(de)(de)(de)(de)是，利用(yong)這(zhe)些多肽擴增得到的(de)(de)(de)(de)CD4+ T細胞克隆，可交叉識別MS腦組(zu)織(zhi)(zhi)中(zhong)所(suo)有C端(duan)以苯丙氨酸（F90）結尾的(de)(de)(de)(de)MBP多肽。因(yin)此，本研(yan)究(jiu)揭示了(le)一條新的(de)(de)(de)(de)MS致病機制：EBV感染通過(guo)重塑B細胞的(de)(de)(de)(de)免(mian)疫多肽譜，促(cu)使關鍵(jian)的(de)(de)(de)(de)神經(jing)系統自(zi)身(shen)(shen)抗原(yuan)(yuan)被HLA-DR15分子(zi)呈(cheng)遞(di)，從(cong)而激活自(zi)身(shen)(shen)反應性(xing)CD4+ T細胞。這(zhe)一發現為(wei)環境因(yin)素(su)（EBV感染）與遺傳風險(xian)因(yin)素(su)（HLA-DR15單(dan)體型(xing)）如何協同作用(yong)，共同驅動(dong)MS的(de)(de)(de)(de)發生提(ti)供了(le)新的(de)(de)(de)(de)機制性(xing)解釋。

合(he)肥綜(zong)合(he)性國家科(ke)學(xue)(xue)(xue)中(zhong)心(xin)(xin)大(da)(da)健康(kang)研(yan)(yan)(yan)(yan)究院前沿交叉科(ke)學(xue)(xue)(xue)與生(sheng)物醫學(xue)(xue)(xue)研(yan)(yan)(yan)(yan)究所王(wang)劍教授為本(ben)研(yan)(yan)(yan)(yan)究論文通(tong)訊(xun)作(zuo)者，合(he)肥綜(zong)合(he)性國家科(ke)學(xue)(xue)(xue)中(zhong)心(xin)(xin)大(da)(da)健康(kang)研(yan)(yan)(yan)(yan)究院李鳳(feng)琦研(yan)(yan)(yan)(yan)究員和張宏霞博士(shi)后(hou)參與了(le)本(ben)項(xiang)研(yan)(yan)(yan)(yan)究。該項(xiang)目受到合(he)肥綜(zong)合(he)性國家科(ke)學(xue)(xue)(xue)中(zhong)心(xin)(xin)大(da)(da)健康(kang)研(yan)(yan)(yan)(yan)究院公共(gong)技術平臺(tai)的大(da)(da)力支持。（合(he)肥國家科(ke)學(xue)(xue)(xue)中(zhong)心(xin)(xin)大(da)(da)健康(kang)研(yan)(yan)(yan)(yan)究院）